江苏省药品GMP认证申请资料要求及审查要点

时间: 2016-02-19

目的

规范申报资料要求,统一技术审查标准。

范围

适用于药品GMP认证申报资料的技术审查。

依据

《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(卫生部令第79号)、《药品生产质量管理规范认证管理办法》(国食药监安〔2011365号)、《关于贯彻实施<药品生产质量管理规范(2010年修订)>的通知》(国食药监安[2011]101号)和《食品药品监管总局关于切实做好实施药品生产质量管理规范有关工作的通知》(食药监药化监〔2015277)等。

内容

1. 申报要求

1.1 申报资料用A4纸制作,标注页码,并装订成册;

1.2 新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的,应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内,申请药品GMP认证;

1.3 药品生产企业应在《药品GMP证书》有效期届满前6个月,重新申请药品GMP认证;

1.4 申请的认证范围涉及以下情况的,应注明:

1.4.1 有激素类、抗肿瘤药、青霉素类、头孢菌素类等特殊品种;

1.4.2 原料药涉及不同精烘包车间(用括号区别);

1.4.3 有中药前处理和提取工序;

1.4.4无菌制剂的无菌保障措施,如无菌工艺、最终灭菌。

2.审查要点

2.1 企业的总体情况

2.1.1需提交的资料

2.1.1.1企业信息

a.企业联系方式:逐项列出下列内容:企业名称、注册地址;企业生产地址、邮政编码;联系人、传真、联系电话(包括应急公共卫生突发事件24小时联系人、联系电话);

b. 企业的历史沿革。

2.1.1.2企业的药品生产情况

a. 简述企业获得食品药品监督管理部门批准的生产活动,包括批准生产药品的类别、进口分包装情况、出口情况(包括出口证明办理情况)以及向国外递交申报材料及获得许可的药品信息;

b. 营业执照、药品生产许可证复印件,涉及出口的需附上境外机构颁发的相关证明文件的复印件;

c. 列出获得批准文号的所有品种名称,有不同生产地址的分别列出;

d. 如有处理高毒性、性激素类、β-内酰胺类药物等高活性、高致敏性物料的操作,应对其涉及的相关品种、操作区域以及防止与普通物料污染和交叉污染所采取的措施进行说明,必要时在相关附件中予以标注。

2.1.1.3 本次药品GMP认证申请的范围

a. 列出本次申请认证的生产线涉及的生产剂型、品种,自上次认证以来的产量和批次,注明是否有特殊工艺如包衣、缓释等,工艺和质量标准是否变更,并附相关产品的注册批准文件和质量标准的复印件;如申请认证的剂型中,部分品种未列入本次认证申请的范围应说明理由,并列出相关品种名称。

b. 最近一次食品药品监督管理部门对该生产线的GMP检查情况,包括检查日期、检查结果、缺陷及整改情况,并附相关的药品GMP证书复印件。如该生产线经过境外的药品GMP检查,一并提供其检查情况。

2.1.1.4 上次药品GMP认证以来的主要变更情况

a. 简述上次认证检查后关键人员、设备设施、与品种相关的变更情况,如品种的增加,工艺和质量标准的变更;

b. 主要变更的备案情况。

2.1.2 审查要点

2.1.2.1 申请认证的品种名称、剂型及生产地址应与《药品生产许可证》和注册批准文件中载明的生产地址和生产范围一致;

2.1.2.2 处理高毒性、高活性、高致敏性物料的操作应能防止对普通物料的污染和交叉污染;

2.1.2.3 产品的注册批准文件应在有效期内;

2.1.2.4 涉及申请认证剂型的相关品种未列入本次认证范围的,应评估并注明其理由;

2.1.2.5 涉及药品生产工艺变更的,应经过相关验证、评估,涉及影响产品质量的变更应取得相关注册批件;

2.1.2.6 涉及关键人员、设施设备变更,应提供省级药品监管部门的相关备案表复印件。

2.2 企业的质量管理体系

2.2.1 需提交的资料

2.2.1.1质量管理体系的描述

a. 质量管理体系的相关管理责任,包括生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等高层管理者和质量保证部门的职责;

b. 质量管理体系的要素,内容包括质量管理目标、保证其顺利实施所配备的资源及采取的相关措施,如组织机构的设置、主要部门的职责、药品生产、质量控制以及产品放行、贮存、发运全过程的主要程序、质量保证系统的适用性和有效性及持续改进过程的评估等。

2.2.1.2 成品放行程序

放行程序的操作流程,负责放行人员包括质量受权人和转授权人的基本情况(资历等)

2.2.1.3 供应商管理及委托生产、委托检验的情况

a. 概述供应商管理的要求,以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法;

b. 简述本次认证涉及品种或剂型的委托生产的情况,并附相关批件的复印件;

c. 简述本次认证涉及品种或剂型的委托检验的情况,并附委托检验备案表的复印件。

2.2.1.4质量风险管理措施

a. 简述质量风险管理方针;

b. 质量风险管理活动的范围和重点,质量风险管理采取的措施以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程;

c.质量风险管理的级别。

2.2.1.5 年度产品质量回顾分析

年度产品质量回顾分析的情况,包括回顾分析的品种、批次、项目、数据趋势分析情况、结果、评价与改进措施等。

2.2.2 审查要点

2.2.2.1生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等高层管理者和质量保证部门的主要职责应符合规范要求;

2.2.2.2 成品放行程序应符合规范要求,质量受权人应在成品放行过程中履行其签名批准放行的职责,是否有转授权人,其资质是否符合要求,是否能够履行成品放行的职责;

2.2.2.3 如有品种委托生产的,应经药监部门批准并在有效的期限内;

2.2.2.4 如有委托检验的,应办理相应的委托检验备案手续;

2.2.2.5 每年应按剂型或品种进行产品质量回顾分析,其回顾分析的项目应基本涵盖规范中所规定的内容,如有异常情况或不良趋势数据,应说明相关的调查、预防及纠偏情况。

2.3 人员

2.3.1 需提交的资料

2.3.1.1 组织机构图:企业组织机构图、质量保证组织机构图、生产部门组织机构图、质量控制部门组织机构图,图上注明相关负责人姓名;

2.3.1.2企业关键人员(企业负责人、质量管理负责人、生产管理负责人、质量受权人)的姓名、资历(包括学历、职称、从事制药行业工作的经历);

2.3.1.3从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的数量,包括姓名、资历(包括学历、职称、从事制药行业工作的经历);

2.3.1.4 申报中药制剂或中药饮片认证的,应说明专职负责中药材和中药饮片质量管理人员的资质(包括学历、专业、职称、工作经历及培训情况);

2.3.1.5 采用无菌生产工艺生产的无菌产品认证,应说明无菌区工作人员的定期培训情况、无菌更衣确认和参加培养基模拟灌装的情况;

2.3.1.6质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数。

2.3.2审查要点

2.3.2.1 企业的法定代表人、企业负责人与《药品生产许可证》、《营业执照》中载明的内容一致;

2.3.2.2 质量管理部门应独立设置;

2.3.2.3企业关键人员的资历应符合规范要求;

2.3.2.4 生产负责人与质量负责人不得相互兼任;

2.3.2.5从事质量保证、生产、质量控制等的人员资历、数量应能满足生产和质量管理的要求;

2.3.2.6负责中药材和中药饮片质量管理人员的资质应符合要求;

2.3.2.7无菌区工作人员的培训情况,参与无菌更衣确认和培养基模拟灌装的人员是否符合规范要求。

2.4 厂房、设施和设备

2.4.1 需提交的资料

2.4.1.1 厂房

a. 简要描述建筑物的建成和使用时间、类型(包括结构以及内外表面的材质等)、场地的面积(包括各洁净区、合成区、动物脏器和组织处理区、中药前处理和提取等生产区域);有要求独立建筑物的单独说明建筑物情况;

b.厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图,标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差,并且能指示房间所进行的生产活动;

c. 描述申请认证范围所有生产线的布局情况,如涉及的主要工序、各洁净区面积等;多剂型、多品种共用生产设施、设备的,应说明具体共线情况以及避免出现交叉污染的措施;

d. 原料药应标明合成区域、相关的合成工序或设备;原料药共线生产的,应列出所有生产的原料药名称及其获得药品GMP证书情况;

e. 涉及毒性中药材前处理和提取的,应说明避免交叉污染和差错的措施;

f.简要描述仓库设置、贮存区域以及特殊贮存条件,内容包括仓库面积、设置的各功能区域、温湿度控制要求和控制措施;

g.物料的取样地点、洁净级别。

2.4.1.2空调净化系统

a. 简要描述空调净化系统的工作原理(可附示意图)、设计标准和运行情况,如送风量、温湿度控制范围、压差控制要求、换气次数(可按洁净级别列出)、回风利用率、回风段设置位置等;

b. 空调净化系统的设置情况,如申请认证的生产线涉及多组空气净化系统,应列出或标出每组空气净化系统使用的区域;

c. AB级洁净区描述尘埃粒子日常监测点的分布(附平面布置图)、监测频次、取样量;

d.对高毒性、高活性、高致敏性等物料敞口操作区域的空气净化系统进行详细描述,如排风的设置及处理、回风的利用情况等。

2.4.1.3水系统

简要描述水系统的工作原理、设计标准、用途和运行情况。可根据工艺用水的种类分别描述原水的来源、设计产水量、关键参数的控制标准和控制措施、水质符合的标准,并附水系统分配示意图。

2.4.1.4 压缩空气、氮气等其他公用设施的工作原理、设计标准、用途和运行情况。

2.4.1.5纯蒸汽发生器的工作原理、设计标准、用途和运行情况。

2.4.1.6 设备

a.列出与本次认证相关的生产和检验用主要仪器、设备,注明使用工序和放置位置、上次验证时间;

b.简述与药品直接接触设备清洗、消毒方法;多品种或多个原料药中间体共用的生产设备的清洁验证情况;

c.列出与药品生产质量相关的关键计算机管理系统,简述其设计、使用、验证情况,数据修改是否可追踪;

d.无菌制剂,应说明无菌保证措施及相关灭菌工艺参数。采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷等方法的,应说明灭菌设备的容积;如有委托灭菌的情况,应说明接受委托灭菌的企业以及相关验证情况;

e.采用大容量(20m3以上)灭菌柜灭菌的,应说明验证的方法、主要控制参数和验证结果。

2.4.2 审查要点

2.4.2.1 根据生产的品种情况及品种的工艺流程,生产区域(生产线)各功能间设置、洁净级别、压差的设置应满足生产品种的要求;

2.4.2.2 从事高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料操作的厂房、生产设施(如空气净化系统)、设备和生产方式应符合规范要求,如青霉素类高致敏性药品或生物制品的生产必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备;β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施和设备等;某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备的,其相应的防护措施需能防止污染和交叉污染的产生,并有清洁验证情况结果支持;

2.4.2.3 物料的取样场所、取样方式应能避免污染和交叉污染;

2.4.2.4 工艺用水应适用生产品种的需求,其设计标准应符合规范、《中国药典》等相关规定;工艺用水的分配应能有效避免微生物滋生污染;

2.4.2.5生产和检验设备的设置应能满足生产工艺和产品检验的需要;

2.4.2.6主要设备应经过验证;

2.4.2.7 多品种共用的生产设备,其清洗、消毒方法应根据生产品种的特性制定,并经验证;

2.4.2.8 无菌制剂的相关灭菌工艺、灭菌方法及验证结果应符合无菌药品附录的要求。

2.5 文件

2.5.1 需提交的资料

2.5.1.1 描述企业的文件系统;

2.5.1.2 简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。

2.5.2 审查要点

2.5.2.1 与本规范有关的文件应经质量管理部门审核。

2.6 生产

2.6.1 需提交的资料

2.6.1.1 生产的产品情况

a. 产品生产情况综述,如为高毒性、高活性、高致敏性等药品或原料药应说明;

b. 本次申请认证剂型或品种的工艺流程图,并注明主要质量控制点及参数,原料药应包括其合成工序;

c.同一剂型不同工艺或工艺参数相差较大的应单独说明。

2.6.1.2 工艺验证

a. 简要描述工艺验证的原则以及总体情况,如采用的工艺验证类型及其适用情形,实施工艺验证的简要流程,认证品种的工艺验证情况等;

b.采用无菌生产工艺生产的应简要描述其培养基灌装试验情况,如试验时间、批次、灌装批量、模拟工序、试验结果等;

c. 简述返工、重新加工的原则,说明生产过程中是否存在返工、重新加工,如有,写明其涉及的工序及相关验证情况。

2.6.1.3 物料管理

a. 原辅料、包装材料、半成品、成品的管理,包括取样、待检、放行和贮存;涉及高活性、高致敏性及特殊管理物料的取样应说明取样过程中避免交叉污染及差错发生所采取的措施;

b. 不合格物料和产品的处理;

c. 如采用计算机控制系统进行物料管理的,应简述其设计、使用、验证情况。

2.6.2 审查要点

2.6.2.1 自前次认证以来,制剂、原料药生产少于3批且未进行相关验证的剂型或品种不予认证;

2.6.2.2工艺验证是否涵盖特殊工艺、关键工艺,其验证方法、结果是否符合要求;

2.6.2.3培养基模拟灌装试验的方法、过程、结果是否符合要求;

2.6.2.4 生产过程中,如涉及返工、重新加工的,其返工和重新加工原则以及操作应符合规范要求;

2.6.2.5 涉及高毒性、高活性、高致敏性及特殊管理的物料的取样操作方式应能避免对普通物料产生交叉污染和差错发生的风险;

2.6.2.6 生产工艺与所提供批准工艺或质量标准中的制法是否一致;

2.6.2.7物料管理是否符合规定。

2.7 质量控制

2.7.1 需提交的资料

2.7.1.1 描述企业质量控制实验室所进行的所有活动,如检验标准的制定、检验方法的确认或验证、设备的校正、确认及验证等情况;

2.7.1.2化验室的平面布局图,微生物室的洁净级别和相邻房间压差,空调系统的设置和排风设计。

2.7.2 审查要点

2.7.2.1 质量控制实验室应按规范要求,开展制定物料及产品的检验标准、确认或验证检验方法、校准检验仪器器具等工作;

2.7.2.2化验室的布局设计应符合要求。

2.8  发运、投诉和召回

2.8.1 需提交的资料

2.8.1.1 发运

a. 简要描述产品在运输过程中所采取的控制措施,如温度/湿度控制;

b.需冷藏的药品,需详细说明运输条件的确认情况;

c. 确保产品可追踪性的方法。

2.8.1.2 投诉和召回

a. 简要描述处理投诉和召回的程序;

b. 自上次认证以来,处理投诉、召回情况。

2.9 自检

2.9.1 需提交的资料

2.9.1.1 简要描述自检系统,重点说明检查计划中区域的选择标准和自检人员的选派标准,自检的实施和整改情况。

2.9.2 审查要点

2.9.2.1 制定的自检周期、检查计划中区域和自检人员的选派标准应合理;

2.9.2.2 自检应当由质量管理部门负责。

2.10 行政许可(行政确认)申请材料真实性保证声明

2.10.1审查要点

2.10.1.1 填写应规范,申请人签名应为企业法定代表人;

2.10.1.2 委托代表人签名的,应附法定代表人签署的有效委托书。

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